抑郁症需与继发性心境障碍、精神分裂症等疾病进行鉴别。

躯体疾病相关的抑郁：不少躯体疾病，如心血管系统疾病、呼吸系统疾病等都可能是抑郁障碍的直接原因、诱因或者与抑郁障碍伴随出现。

诊断时应详细询问相关病史和进行全面检査，以明确两种疾病的关系，从而给予积极的干预治疗，不可顾此失彼。

痴呆
老年患者的抑郁障碍常伴有明显的认知功能改变，其表现类似痴呆，称为假性痴呆。不同于阿尔茨海默病的缓慢起病，老年抑郁障碍发病较急，患者有一定的求治要求和自知力，其晨重夜轻的特点也可以与痴呆的晨轻夜重相鉴别。进行心理测试时，抑郁障碍患者常不愿回答问题，痴呆患者则会尽可能编造。给予抗抑郁治疗后，短时间内抑郁障碍患者的认知功能会有一定程度的恢复，但痴呆患者无此表现。

精神分裂症
抑郁症以心境低落为原发症状，精神病性症状是继发的，而精神分裂症则恰恰相反；抑郁症患者的思维、情感和意志行为等精神活动是协调的，而精神分裂症患者是不协调的；抑郁症是间歇性病程，间歇期基本正常，而精神分裂症多数为进展性病程，缓解期常有残留精神症状或人格改变。