药物是治疗抑郁症的主要治疗方法，提倡选用疗效好、安全性高的抗抑郁药。需要注意的是，精神类药品应在医生指导下，严格遵照医嘱服用。
目前临床上推荐使用的抗抑郁药物有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能再摄取抑制剂（NaSSAs）、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（NDRIs）等。

SSRIs：代表药物有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰等。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、坐立不安、性欲减退、头痛等。SNRIs：代表药物有文拉法辛、度洛西汀等。常见不良反应为恶心、呕吐、激越症状和性功能障碍。NaSSAs：代表药物为米氮平。常见不良反应为口干、镇静和体重增加。NDRIs：代表药物为安非他酮。常见不良反应为头疼、震颤、惊厥、激越、失眠、胃肠不适等。

急性期治疗：急性期治疗的目的是控制症状、尽量使患者达到临床痊愈（症状完全消失）。
抗抑郁药物一般在2~4周开始起效。
若用药治疗6~8周无效，可改用同类另一种药物或另一类作用机制不同的药物。
巩固期治疗：目的是防止患者在急性期症状部分缓解后，因早减药或停药后出现症状复燃。巩固期患者病情不稳、复燃风险较大，需持续治疗至少4~6月，需强调治疗方案、用药剂量、使用方法与急性期相同。
维持期治疗：为了降低复发的风险，结束巩固期治疗之后还应进行维持期治疗。维持治疗时间的研究尚不充分，一般如出现两次以上的复发，尤其是青少年起病、伴有精神病性症状、病情严重、自杀风险大或有家族遗传史的患者，其维持治疗的时间应至少2~3年；多次复发者（3次或以上）主张进行长期维持治疗。一般以急性期治疗剂量作为维持治疗的剂量，可以有效防止复发。维持治疗结束、病情稳定后，可缓慢（数周）减药直至终止治疗，同时应密切监测复发的早期征象，一旦出现，应迅速恢复原有治疗剂量。